Alice (Kristen Wiig) er maniodepressiv og tager i øjeblikket ikke sin medicin (altså, det her er en komedie og det sjove kommer lige om lidt). Hun har lukket sig inde i sit hjem med sin bedste ven TV'et. Alice er meget fascineret af Oprah og hendes talkshow, så da hun pludselig vinder en kæmpe gevinst i Lotto tager hun en drastisk beslutning: Hun vil have sit eget talkshow, koste hvad det vil. Rich (James Marsden), der er ejer af et TV-selskab i finansielle problemer, indvilliger i at producere showet for at redde sit firma, og således kan Alices eventyr i daytime TV starte, med talkshowet Welcome to Me, hvor fokus for diskussionerne bliver Alices problemer med sin sygdom og andre ting, der går hende på. Oprah snakkede også om sine personlige problemer, så hvorfor ikke?
