Efter en mystisk skole åbner på tværs af gaden, finder de studerende i Super Hero High hurtigt ud af, at de står overfor en ny trussel. Nu skal Wonder Woman, Supergirl, Batgirl og resten af DC Super Hero Girls ikke bare bekymre sig om deres karakterer, men også om sikkerheden af venner, familie og resten af civilisationen. Pigerne skal finde ud af, hvordan man stopper denne onde, nye rival og redde verden igen.
