Den nye studerende Cady Heron bydes velkommen i toppen af den sociale fødekæde af elitegruppen af populære piger kaldet 'The Plastics', styret af den svindlende bidronning Regina George og hendes håndlangere Gretchen og Karen. Men da Cady begår det store fejltrin ved at falde for Reginas ekskæreste Aaron Samuels, finder hun sig selv et bytte i Reginas trådkors. Da Cady går i gang med at nedkæmpe gruppens top-rovdyr med hjælp fra sine udstødte venner Janis og Damian, må hun lære at forblive tro mod sig selv, mens hun navigerer i den mest grusomme jungle af alle: gymnasiet.
