베네수엘라의 깊게 우거진 정글 속, 오리노코 강에서 불가사의한 일이 벌어졌다. 미국 대사관과 베네수엘라 외무부 장관이 타고 있던 보트가 무언가에 의해 습격을 당해 참혹한 현장만이 남았다. 이것이 테러라고 생각하고 암살자를 찾기 위해 아마존으로 찾아 나선 미국의 특전대원 제이슨! 베네수엘라에 도착하자, UCLA의 유전학 연구자 사라를 만나 어획량을 늘리기 위한 유전자 변형 실험에 관한 이야기를 듣는다. 사고 현장에서 뭔가 이상한 낌새를 눈치챈 제이슨은 직접 물 속에 들어가 살펴보다가 대형 피라냐의 공격을 당한다. 사고의 원인이 바로 돌연변이 물고기 “메가 피라냐”라고 확신하고 그들을 없애기 위한 총력을 다하지만, 시간이 지날수록 몸집과 개체 수가 배로 늘어나는 대형 식인 물고기 피라냐는 좀처럼 사라지지 않는데…
